Защо маларийното лекарство срещу COVID-19 би било успешно
В момента, в следствие на предварителните клинични изпитвания, хлорохинът е включен в протокола за лечение на COVID-19 в Китайската народна република.
Автор: Яна Ненчева, биохимик, кандидат доктор по Биофизикa
Хлорохинът е класическо, oдобрено 70-годишно лекарство срещу малария, което последните седмици стана известно на много хора, с потенциала си за лечение в борбата с COVID-19 [ref. 1]. Проведени са немалко клинични проучвания [ref. 2] и експерименти с клетъчни култури [ref. 3], за да се изучат свойствата и механизма му на действие.
В момента, в следствие на предварителните клинични изпитвания, хлорохинът е включен в протокола за лечение на COVID-19 в Китайската народна република. Въпреки това, трябва да се внимава, защото клиничните изпитвания все още продължават и не са достигнали финален етап за да може лекарството да е в масова експлоатация.
Хлорохинът и неговото производно, хидроксихлорохин, имат дълга история като безопасни и евтини лекарства за профилактика и лечение в маларийно-ендемични региони, както и при лечение на автоимунни заболявания. Най-честият страничен ефект е увреждане на очите след дългосрочна употреба [ref. 4], както и мускулни проблеми, загуба на апетит, диария и кожни обриви [ref. 5]. Въпреки че предходни проучвания разкриват, че хлорохинът има терапевтична активност срещу вируси [ref. 6], включително човешки коронавирус OC43 в животински модели [ref. 7] и SARS-CoV при изследвания на клетъчни култури [ref. 8], антивирусните механизми на хлорохина в момента са все още спекулативни.
Хлорохинови механизми на действие
Точните механизми, по които хлорохинът може би работи в борбата със SARS-CoV-2 вирусните инфекции, представляват значителен интерес. Разкриването на тази информация би било ценно за идентифициране и на нови профилактични и/или терапевтични съединения. Хлорохинът представлява слаба основа, която се задържа в мембраната (стената) на органелите [ref. 9]. Паразитите, причиняващи малария, нахлуват в червените кръвни клетки и разграждат хемоглобина до:
- хем (химичното съединение желязо)
- аминокиселини (основните градивни елементи на белтъците).
Паразитът използва аминокиселините, за да изгражда собствените си структури. Но хема, който също се отделя, сам по себе си е токсичен за маларийния паразит. За това паразитът го превръща в друга молекула, която да не му се "пречка". Тук приема на хлорохин се намесва и предотвратява това "превръщане в друга молекула". Хема "напада" маларията и така се осъществява лечението [ref. 10].
Смята се, че антивирусните ефекти, предизвикани от хлорохина, включват подтискане на вирусно намножаване и слобяване на вирусните структури. Вероятно хлорохинът намалява и пре-възпалителните механизми [ref. 9], които могат да предизвикат Остър респираторен дистрес синдром, който е главният отговорник за смъртността от коронавирус [ref. 1].
Как заразява коронавурусът
За някои видове коронавируси е известно, че влизат в клетките на гостоприемника през точно определени места, свързвайки се за клетъчната им мембрана (стена). А има и такива, които преминават в клетките и без да е необходима специфичност на процеса от къде точно ще навлязат. Напр. вирусът на SARS-CoV, идентифициран през 2003 г., и човешкият коронавирус NL63 (HCoV-NL63), идентифициран през 2004 г., се свързват с точно определени части от клетъчната обвивка. Така се задейства механизъм, при който клетката сама поглъща патогена и той “поканен”, навлиза в нея и я заразява [ref. 11, 12].
Как хлорохинът подтиска SARS-CoV-2
Макрофагите са клетки, които атакуват патогени (вкл. микроорганизми и туморни клетки), разрушават ги, осъществяват поглъщане на останките им и ги смилат. Те са част от имунния отговор на човека. Доказано е, че хлорохинът подтиска поглъщането на наночастици (с размери 14-2600 nm и разнообразни форми) от страна на макрофагите [ref. 13,14]. Знае се, че SARS-CoV-2 попада в същия диапазон на размерите (60–140 nm) [ref. 1], както и изследваните синтетични наночастици [ref. 15, 16], чието поглъщане хлорохина подтиска. За това се смята, че приема на хлорохин би предотвратил навлизането на SARS-CoV-2 в клетката, намалявайки способността на клетките да извършват специфично поглъщане на частици с размери от порядъка на наноструктурите.
Предходни проучвания показват, че хлорохинът има терапевтична активност срещу SARS-CoV в клетъчните култури, но без да променя нивата на рецепторите за поглъщане по клетъчната мембраната. Той показва анти-COVID-19 активност в клетъчната култура, дори когато се прилага след поемане на вируса [ref. 7], което предполага, че може да участва в множество полезни механизми.
Бъдещи проучвания за оценка на потенциала на (хидрокси) хлорохин срещу COVID-19
В случай, че данните от клиничните изпитвания потвърдят първоначалните резултати за активността на хлорохина при пациенти със COVID-19 [ref. 1], ще бъдат необходими и допълнителни проучвания, за да се изучат оптималните профилактични и/или терапевтични клинични протоколи по отношение напр. на популацията на пациентите, стадия на заболяването и дозата.
Освен това трябва да се направят и сравнителни проучвания между хлорохина и хидроксихлорохин, тъй като се счита, че хидроксихлорохин е по-безопасен и наскоро беше показано, че има подобни анти-SARS-CoV-2 ефекти в клетъчни култури [ref. 17, 18]. Освен това, предклиничните изследвания ще бъдат полезни при по-нататъшното определяне на потенциални (хидрокси) хлорохин свързани анти-COVID-19 механизми, включително и за подтискане на действието на вируса в клетката гостоприемник.
Трябва да се избегнат преждевременни интерпретации на предклинични и клинични находки. Напр. хлорохинът показва терапевтична активност и срещу Ебола в клетъчни култури, но проучванията върху животни са с противоречиви резултати [ref. 19, 20]. Друг пример е случаят на вируса чикунгуня (chikungunya), където хлорохинът е показал благоприятни ефекти in vitro, но при животински модели се изостря инфекцията и се оказва, че няма терапевтичен ефект [ref. 21].
Според сп. Nature, съществува предпазлив оптимизъм, че (хидрокси) хлорохинът може да има профилактичен и/или терапевтичен ефект срещу COVID-19. Разбирането на механизмите, чрез които това и други лекарства [ref. 22] влияят на SARS-CoV-2, би било от решаващо значение за оптимизиране и разработване на превантивни и терапевтични стратегии в борбата с него [ref. 23].
Източници:
- Китайският коронавирус - между паниката и науката
- Пробив: Хлорохин фосфатът е показал ефикасност при лечение на пневмония от COVID-19: клинични проучвания
- Ремдезивир и хлорохин ефективно инхибират наскоро появилия се нов коронавирус (2019-nCoV) in vitro
- Антималарични средства - ефективни и безопасни ли са при ревматични заболявания?
- Хлорохин фосфат
- Антивирусна активност на хлорохин срещу инфекция с човешки коронавирус OC43 при новородени мишки
- Хлорохинът е мощен инхибитор на коронавирусната инфекция и при разпространението на SARS
- Биокристализация на хемозоин в Plasmodium falciparum и антималариалната активност на кристализираните инхибитори
- Ефекти на хлорохина върху вирусни инфекции: старо лекарство срещу днешните болести
- Анимация на антималарийните лекарства: Хлорохин
- Кристална структура на NL63 респираторния коронавирусен рецепторен домен в комплекс с човешкия рецептор
- Ангиотензин-конвертиращият ензим 2 е функционален рецептор за SARS коронавируса
- Хлорохин и наночастици: обещаваща комбинация
- Стратегия за усъвършенстване на макрофаговата активност, индуцирана от хлорохин
- Клинична ракова наномедицина
- Липозомни химиотерапевтици
- In vitro антивирусна активност и проектиране на оптимизиран дизайн на дозировката на Хидроксихлорохин за лечение на тежък остър респираторен синдром Коронавирус 2 (SARS-CoV-2)
- Хидроксихлорохин, по-малко токсично производно на хлорохин, е ефективен при инхибиране на инфекция SARS-CoV-2 in vitro
- Хлорохин инхибира репликацията на вируса Ебола in vitro, но не защитава от инфекция и заболяване in vivo модел от морски свинчета
- Систематичен преглед на лекарства, одобрени от FDA за инхибитори на биологични заплахи
- Парадоксален ефект на лечението с хлорохин при засилване на инфекцията с вируса Chikungunya
- Лекарство за артрит с надежда за справяне с COVID-19
- Данни от номедицина за ефективност на хлорохин срещу COVID-19
За автора:
👩🔬Яна Ненчева е молекулярен биолог, магистър по Биохимия и магистър по Оптометрия, PhD кандидат по Биофизика. От 2015 година е активен организатор на редица събития, сред които Докторантски чай и Семинар очно здраве, които целят да популяризират науката в общественото пространство. От 2019 година е управител и съосновател на Центъра за кариерно ориентиране в областта на природните науки ScienceUp.
Бе май не е така. Извадките им са силно ограничени. Ремдисивир-ът май е единственото, което наистина е потвърдено, че действа или поне аз бих заложил на него, ако имам въобще правото на избор в случай на нужда.
Обобщение по въпроса:
The three most promising treatments currently being investigated are two antivirals, Remdesivir and Favipiravir, and an antimalarial drug called chloroquine (and its close relative, hydrochloroquine).
Remdesivir is an antiviral drug owned by Gilead Sciences Inc. (NASDAQ: GILD), a pharma company out of California. The drug has been tested against Ebola, where it failed, but also against SARS and MERS, two viruses closely related to the one currently sweeping the globe. In lab tests, it works against both, and the World Health Organization's team lead in China, Bruce Awylward, considers Remdesivir the "only drug right now that we think may have real efficacy."
It has already been used in Washington and California for severe cases of COVID-19, under a compassionate exemption from having to be FDA approved. The volume of those requests is so high that Gilead had to develop a special system just for Remdesivir, as requests for compassionate use of other drugs were being swamped.
The WHO has just launched a large, global trial of several promising treatments for coronavirus, and Remdesivir is one of them.
Favipiravir is a Japanese antiviral drug, made by a subsidiary of Fujifilm, which is targeted mainly against the flu.
In a Chinese study on 340 coronavirus patients, people given Favipiravir tested virus-free after a median of about four days, compared to 11 days in subjects that did not receive the drug. That's more than a 50% reduction, which would translate to much higher hospital capacity.
Ninety-one percent of patients given the drug also showed cleared lungs on CT scans, compared to only 62% without it.
However, this study is fairly small, and a larger one is needed to get more definitive results. Japanese officials have said that in their experience, Favipiravir does not work in patients where the infection has progressed too far. The drug may end up being added to the WHO's global trial.
Finally, we have chloroquine and hydrochloroquine. These are mainly antimalarial drugs, first developed in 1934. They are also used against some parasites, as well as against some autoimmune diseases.
While the drugs seem to act against a variety of viruses in lab cultures, including chikungunya and dengue, tests in people showed no effect. Lab cultures show only extremely high doses working against the coronavirus, but several studies in China claim to show that the drugs work well against the coronavirus at smaller doses.
However, the underlying data for those studies has not been made public, nor been shared with the WHO. This makes chloroquine a bit of a long shot, even though the drug has received much attention online and from U.S. President Donald Trump.
And these are only the top candidates. With so much drug testing going on, including a $125 million grant from the Bill & Melinda Gates Foundation, a treatment is bound to be discovered, even if it's not any of the drugs mentioned above.