Автор: Яна Ненчева, биохимик, кандидат доктор по Биофизикa


Хлорохинът е класическо, oдобрено 70-годишно лекарство срещу малария, което последните седмици стана известно на много хора, с потенциала си за лечение в борбата с COVID-19 [ref. 1]. Проведени са немалко клинични проучвания [ref. 2] и експерименти с клетъчни култури [ref. 3], за да се изучат свойствата и механизма му на действие.

В момента, в следствие на предварителните клинични изпитвания, хлорохинът е включен в протокола за лечение на COVID-19 в Китайската народна република. Въпреки това, трябва да се внимава, защото клиничните изпитвания все още продължават и не са достигнали финален етап за да може лекарството да е в масова експлоатация.

Хлорохинът и неговото производно, хидроксихлорохин, имат дълга история като безопасни и евтини лекарства за профилактика и лечение в маларийно-ендемични региони, както и при лечение на автоимунни заболявания. Най-честият страничен ефект е увреждане на очите след дългосрочна употреба [ref. 4], както и мускулни проблеми, загуба на апетит, диария и кожни обриви [ref. 5]. Въпреки че предходни проучвания разкриват, че хлорохинът има терапевтична активност срещу вируси [ref. 6], включително човешки коронавирус OC43 в животински модели [ref. 7] и SARS-CoV при изследвания на клетъчни култури [ref. 8], антивирусните механизми на хлорохина в момента са все още спекулативни.

Хлорохинови механизми на действие

Точните механизми, по които хлорохинът може би работи в борбата със SARS-CoV-2 вирусните инфекции, представляват значителен интерес. Разкриването на тази информация би било ценно за идентифициране и на нови профилактични и/или терапевтични съединения. Хлорохинът представлява слаба основа, която се задържа в мембраната (стената) на органелите [ref. 9]. Паразитите, причиняващи малария, нахлуват в червените кръвни клетки и разграждат хемоглобина до:

  • хем (химичното съединение желязо)
  • аминокиселини (основните градивни елементи на белтъците).

Паразитът използва аминокиселините, за да изгражда собствените си структури. Но хема, който също се отделя, сам по себе си е токсичен за маларийния паразит. За това паразитът го превръща в друга молекула, която да не му се "пречка". Тук приема на хлорохин се намесва и предотвратява това "превръщане в друга молекула". Хема "напада" маларията и така се осъществява лечението [ref. 10].

Смята се, че антивирусните ефекти, предизвикани от хлорохина, включват подтискане на вирусно намножаване и слобяване на вирусните структури. Вероятно хлорохинът намалява и пре-възпалителните механизми [ref. 9], които могат да предизвикат Остър респираторен дистрес синдром, който е главният отговорник за смъртността от коронавирус [ref. 1].

Как заразява коронавурусът

За някои видове коронавируси е известно, че влизат в клетките на гостоприемника през точно определени места, свързвайки се за клетъчната им мембрана (стена). А има и такива, които преминават в клетките и без да е необходима специфичност на процеса от къде точно ще навлязат. Напр. вирусът на SARS-CoV, идентифициран през 2003 г., и човешкият коронавирус NL63 (HCoV-NL63), идентифициран през 2004 г., се свързват с точно определени части от клетъчната обвивка. Така се задейства механизъм, при който клетката сама поглъща патогена и той “поканен”, навлиза в нея и я заразява [ref. 11, 12].

Как хлорохинът подтиска SARS-CoV-2

Макрофагите са клетки, които атакуват патогени (вкл. микроорганизми и туморни клетки), разрушават ги, осъществяват поглъщане на останките им и ги смилат. Те са част от имунния отговор на човека. Доказано е, че хлорохинът подтиска поглъщането на наночастици (с размери 14-2600 nm и разнообразни форми) от страна на макрофагите [ref. 13,14]. Знае се, че SARS-CoV-2 попада в същия диапазон на размерите (60–140 nm) [ref. 1], както и изследваните синтетични наночастици [ref. 15, 16], чието поглъщане хлорохина подтиска. За това се смята, че приема на хлорохин би предотвратил навлизането на SARS-CoV-2 в клетката, намалявайки способността на клетките да извършват специфично поглъщане на частици с размери от порядъка на наноструктурите.

Предходни проучвания показват, че хлорохинът има терапевтична активност срещу SARS-CoV в клетъчните култури, но без да променя нивата на рецепторите за поглъщане по клетъчната мембраната. Той показва анти-COVID-19 активност в клетъчната култура, дори когато се прилага след поемане на вируса [ref. 7], което предполага, че може да участва в множество полезни механизми.

Бъдещи проучвания за оценка на потенциала на (хидрокси) хлорохин срещу COVID-19

В случай, че данните от клиничните изпитвания потвърдят първоначалните резултати за активността на хлорохина при пациенти със COVID-19 [ref. 1], ще бъдат необходими и допълнителни проучвания, за да се изучат оптималните профилактични и/или терапевтични клинични протоколи по отношение напр. на популацията на пациентите, стадия на заболяването и дозата.

Освен това трябва да се направят и сравнителни проучвания между хлорохина и хидроксихлорохин, тъй като се счита, че хидроксихлорохин е по-безопасен и наскоро беше показано, че има подобни анти-SARS-CoV-2 ефекти в клетъчни култури [ref. 17, 18]. Освен това, предклиничните изследвания ще бъдат полезни при по-нататъшното определяне на потенциални (хидрокси) хлорохин свързани анти-COVID-19 механизми, включително и за подтискане на действието на вируса в клетката гостоприемник.

Трябва да се избегнат преждевременни интерпретации на предклинични и клинични находки. Напр. хлорохинът показва терапевтична активност и срещу Ебола в клетъчни култури, но проучванията върху животни са с противоречиви резултати [ref. 19, 20]. Друг пример е случаят на вируса чикунгуня (chikungunya), където хлорохинът е показал благоприятни ефекти in vitro, но при животински модели се изостря инфекцията и се оказва, че няма терапевтичен ефект [ref. 21].

Според сп. Nature, съществува предпазлив оптимизъм, че (хидрокси) хлорохинът може да има профилактичен и/или терапевтичен ефект срещу COVID-19. Разбирането на механизмите, чрез които това и други лекарства [ref. 22] влияят на SARS-CoV-2, би било от решаващо значение за оптимизиране и разработване на превантивни и терапевтични стратегии в борбата с него [ref. 23].

 

Източници:

  1. Китайският коронавирус - между паниката и науката
  2. Пробив: Хлорохин фосфатът е показал ефикасност при лечение на пневмония от COVID-19: клинични проучвания
  3. Ремдезивир и хлорохин ефективно инхибират наскоро появилия се нов коронавирус (2019-nCoV) in vitro
  4. Антималарични средства - ефективни и безопасни ли са при ревматични заболявания?
  5. Хлорохин фосфат
  6. Антивирусна активност на хлорохин срещу инфекция с човешки коронавирус OC43 при новородени мишки 
  7. Хлорохинът е мощен инхибитор на коронавирусната инфекция и при разпространението на SARS
  8. Биокристализация на хемозоин в Plasmodium falciparum и антималариалната активност на кристализираните инхибитори
  9. Ефекти на хлорохина върху вирусни инфекции: старо лекарство срещу днешните болести 
  10. Анимация на антималарийните лекарства: Хлорохин
  11. Кристална структура на NL63 респираторния коронавирусен рецепторен домен в комплекс с човешкия рецептор
  12. Ангиотензин-конвертиращият ензим 2 е функционален рецептор за SARS коронавируса   
  13. Хлорохин и наночастици: обещаваща комбинация
  14. Стратегия за усъвършенстване на макрофаговата активност, индуцирана от хлорохин
  15. Клинична ракова наномедицина  
  16. Липозомни химиотерапевтици
  17. In vitro антивирусна активност и проектиране на оптимизиран дизайн на дозировката на Хидроксихлорохин за лечение на тежък остър респираторен синдром Коронавирус 2 (SARS-CoV-2)
  18. Хидроксихлорохин, по-малко токсично производно на хлорохин, е ефективен при инхибиране на инфекция SARS-CoV-2 in vitro  
  19. Хлорохин инхибира репликацията на вируса Ебола in vitro, но не защитава от инфекция и заболяване in vivo модел от морски свинчета
  20. Систематичен преглед на лекарства, одобрени от FDA за инхибитори на биологични заплахи
  21. Парадоксален ефект на лечението с хлорохин при засилване на инфекцията с вируса Chikungunya
  22. Лекарство за артрит с надежда за справяне с COVID-19
  23. Данни от номедицина за ефективност на хлорохин срещу COVID-19  

 

За автора:

👩‍🔬Яна Ненчева е молекулярен биолог, магистър по Биохимия и магистър по Оптометрия, PhD кандидат по Биофизика. От 2015 година е активен организатор на редица събития, сред които Докторантски чай и Семинар очно здраве, които целят да популяризират науката в общественото пространство. От 2019 година е управител и съосновател на Центъра за кариерно ориентиране в областта на природните науки ScienceUp.